Jeśli geny kontrolują nas, to kto kontroluje nasze geny?

Ten artykuł jest częścią Science, Research – Our Chance.

Nie chodzi tylko o geny

Prawdopodobnie kiedykolwiek zastanawiałeś się, jak to jest, że nasze ciała mają tylko jeden kod genetyczny – genom zapisany w DNA – ale zawierają około 200 różnych typów komórek, które pełnią ogromną różnorodność funkcji.

Minęło nieco ponad 70 lat, odkąd Conrad Waddington wprowadził termin epigenetyka (dosłownie termin ten oznacza „poza genami”), aby opisać historię rozwoju pojedynczej komórki w zarodek. Czas płynie jak woda, a od tego czasu przeszliśmy od koncepcji i hipotez do uczciwej i zaawansowanej pracy naukowej, która przynosi owoce w postaci nowej wiedzy na temat tego interesującego zjawiska.

Teraźniejszość można określić jako okres ciągłego postępu w dziedzinach biologii i medycyny. Jednak niewiele dziedzin może ingerować w tak wiele gałęzi medycyny jak epigenetyka.

(EPI) genetyka

Wiemy, że informacja genetyczna jest niezmiennym przewodnikiem po naszym życiu, kompletną instrukcją obsługi naszych komórek. Wszystko zawarte w kodzie genetycznym przejawia się jako cecha charakterystyczna lub cecha zewnętrzna (określana również jako fenotyp).

Jak to więc możliwe, że ten sam kod genetyczny, na przykład w przypadku pszczoły miodnej, przedstawia tak różne fenotypowo typy jak robotnica i królowa pszczół? To właśnie epigenetyka dostarcza odpowiedzi na to pytanie. Obecnie rozumiemy epigenetykę jako sposób, w jaki organizmy mogą nabywać różne cechy bez zmiany sekwencji swoich genów.

Jak zarządzać DNA, czyli kto jest CEO naszego genomu?

Podczas gdy tradycyjna genetyka opisuje sposób, w jaki sekwencja DNA w naszych genach jest przekazywana z pokolenia na pokolenie, epigenetyka opisuje sposób, w jaki geny są wykorzystywane.

Dla osób obeznanych z komputerami podsumuję to za pomocą następującej analogii: pomyśl o epigenetyce jak o metadanych. Jestem pewien, że wielu z was pamięta lub nadal posiada odtwarzacz MP3. Ten odtwarzacz MP3 zawiera wiele danych w postaci plików MP3 (pomyśl o tych danych jako analogicznych do genów w DNA).

Prawdopodobnie masz listy odtwarzania w swoich odtwarzaczach MP3 lub możesz odtwarzać utwory według wykonawcy lub gatunku. Informacje te nazywane są metadanymi. Określają więc, które utwory są odtwarzane i w jakiej kolejności, i to jest dokładnie to, czym epigenetyka jest dla genetyki. Jest to zestaw procesów, które wpływają na to, czy geny są włączone lub „wyrażone”, jak nazywa się je w żargonie biologów molekularnych.

Więc jak to działa?

Tak więc epigenetyka dotyczy sposobu ekspresji i wykorzystania genów, a nie sekwencji DNA w samych genach. Ale jak to działa? Obecnie wiemy, że epigenetyka działa częściowo poprzez dodawanie i usuwanie niewielkich śladów chemicznych w cząsteczce DNA.

Można myśleć o tych znacznikach jak o karteczkach samoprzylepnych, które podkreślają określone geny z informacją o tym, czy powinny być włączone, czy wyłączone. W rzeczywistości znacznik chemiczny, o którym mowa, nazywany jest grupą metylową i służy do modyfikacji jednej z czterech zasad lub „liter chemicznych”, A, C, T i G, które tworzą kod genetyczny naszego DNA.

Czym jest ta grupa metylowa włączona do DNA? Odpowiadają za to enzymy z grupy metylotransferaz DNA (DNMT).

Oprócz dodania grupy metylowej do DNA, w epigenetykę zaangażowany jest jeszcze jeden mechanizm, a mianowicie modyfikacja białek, wokół których owinięte jest DNA (używa się do tego ładnego porównania „koraliki na sznurku”).

Z tych białek (zwanych histonami) wystają struktury określane jako ogony. Do tych struktur ogonowych dodawane są znaczniki chemiczne, podobnie jak w przypadku cząsteczki DNA, które są głównie reprezentowane przez acetylację i metylację. Metylowe, acetylowe (i inne) znaczniki mogą być dodawane do ogonów w wielu kombinacjach, wpływając na gen poprzez jego włączenie lub wyłączenie. Kombinacja DNA i znaczników histonowych może również wpływać na to, jak łatwo gen jest włączany lub wyłączany.

Królowa czy robotnica? Status królowej jest określany przez epigenetykę

W większości przypadków, im więcej metylowanych chemicznych liter „C” znajduje się w DNA, tym bardziej wspomniany przełącznik jest przestawiany do pozycji „off” i gen jest wyłączany (oczywiście, jak wszystko w biologii, ma to kilka wyjątków).

Wróciłbym do pszczół i określenia, czy larwa wyprodukuje królową czy robotnicę. Pszczoły robotnice i królowe mają bardzo różne ciała; królowa jest znacznie większa, żyje dłużej, ma powiększony odwłok i składa wiele tysięcy jaj, podczas gdy mniejsze pszczoły robotnice są bezpłodne, ale z drugiej strony mają umiejętności żerowania i komunikacji.

Kluczem do tego jest mleczko pszczele podawane niektórym rozwijającym się larwom, które predysponuje je do zostania królowymi, a nie robotnicami. Stwierdzono, że zmniejszenie ilości grup metylowych w larwach pszczół prowadziło do rozwoju królowej, nawet jeśli larwy te nie były karmione mleczkiem pszczelim.

Tak więc przełącznik między królową a robotnicą może być przełączany przez ilość znaczników metylowych na DNA larw pszczół. Mniejsza liczba znaczników metylowych prowadzi do włączenia specjalnego genu lub genów w rozwijających się larwach, a w konsekwencji do przekształcenia larw w królowe, a nie robotnice.

Stwierdzono również, że mleczko pszczele zawiera inhibitory enzymów odpowiedzialnych za przyłączanie znaczników acetylowych do ogonów histonów (zwanych HDAC). Tak więc połączenie obu zjawisk powoduje, że spożycie mleczka pszczelego pozwala larwie rozwinąć się w kierunku stania się królową.

Epigenetyka i środowisko. Jak to, jak żyjemy i co spożywamy, wpływa na nasze geny

Przykład pszczół wyraźnie pokazał, że substancje chemiczne w diecie bezpośrednio zmieniają znaki epigenetyczne. Ale czy istnieje również reprezentatywny przykład, w którym dieta lub inne aspekty środowiska wpływają na ludzi w sposób, który można wyjaśnić za pomocą epigenetyki?

Odpowiedź brzmi: tak. Pod koniec II wojny światowej niemieckie siły okupacyjne nałożyły embargo na żywność w Holandii. Wydarzenie to znane jest jako Holenderska Zima Głodowa. Okres ten wiązał się ze spadkiem dziennego spożycia energii poniżej 1000 kilokalorii, co spowodowało około 20 000 zgonów.

Pomimo chaosu wojny, opieka medyczna i dokumentacja pozostały nienaruszone, co pozwoliło naukowcom na późniejsze zbadanie wpływu głodu na ludzkie zdrowie.

Dzieci, które zostały poczęte podczas głodu, miały przez całe życie zwiększone ryzyko rozwoju wielu chorób, takich jak cukrzyca, choroby układu krążenia i inne patologie w porównaniu z dziećmi, które zostały poczęte po głodzie. Wskazuje to na fakt, że coś dzieje się na wczesnym etapie rozwoju w łonie matki, co może wpływać na jednostkę przez całe życie.

Co ciekawsze, wnuki kobiet, które były w ciąży podczas głodu, nadal mają zwiększone ryzyko wystąpienia wyżej wymienionych powikłań zdrowotnych, odnosząc się do silnie epigenetycznego tła.

Kiedy cały proces idzie źle

Jak wszystko w życiu, mechanizmy epigenetyczne mogą pójść źle. Od dawna wiemy, że zmiany epigenetyczne są często związane z rozwojem wielu patologii, takich jak rak czy choroby psychiczne. Pozytywną informacją dla pacjentów jest to, że obecna nauka pozwala nam uchwycić te zmiany.

Główną korzyścią jest to, że zmiany te można zidentyfikować bezpośrednio z krwi bez konieczności usuwania tkanki. Możemy znaleźć krążące DNA we krwi, które zostało uwolnione z martwych komórek. To wolne DNA we krwi zachowuje swoje znaczniki epigenetyczne, które możemy uchwycić za pomocą wielu metod technicznych. Wspomniane wyżej markery metylowe na DNA są dowodem lub wzorcem tego, co dzieje się w komórkach i czy wszystko jest w porządku.

W naszych badaniach skupiamy się w szczególności na identyfikacji zmian w metylacji DNA w różnych chorobach, zwłaszcza nowotworowych.

Dokąd to wszystko zmierza i co to oznacza dla medycyny

Jak wskazałem powyżej, możliwości identyfikacji zmian epigenetycznych otwierają nowe horyzonty w diagnostyce wielu chorób. Jaki jest jednak duży plus analiz epigenetycznych w porównaniu z analizami genetycznymi?

Wróćmy do wstępu, w którym porównaliśmy różnice między genetyką a epigenetyką. DNA składa się z dobrze zdefiniowanej sekwencji chemicznych liter A, C, T i G. Jeśli wystąpi mutacja (tj. pomylenie prawidłowej kolejności), możemy ją zidentyfikować, ale jest to stan niezmienny – mutacja po prostu istnieje. W oparciu o konkretną mutację możemy dostosować leczenie, które uwzględnia tę konkretną zmianę w DNA.

W przypadku zmian epigenetycznych możemy być bardziej kreatywni. Możemy dodawać lub usuwać markery na cząsteczce DNA lub na ogonach histonów. To właśnie możliwość modulowania tych znaczników otwiera drzwi do wielu podejść medycznych.

Jesteśmy tym, co jemy

Pięknym przykładem tego, jak środowisko i dieta wpływają na nasze życie, jest wpływ substancji chemicznych w żywności. Substancja występująca w zielonej herbacie (galusan epigalokatechiny) wykazała potencjał w regulowaniu aktywności enzymu DNMT. W związku z tym wpływa również na ilość znaczników metylowych na DNA.

Również substancje takie jak metformina (która jest izolowana z rośliny Galega officinalis i stosowany w leczeniu cukrzycy) wykazały potencjał w modyfikowaniu zmian epigenetycznych. Do chwili obecnej istnieje również duża liczba sztucznie stworzonych inhibitorów ważnych enzymów zaangażowanych w procesy epigenetyczne (które są już w fazie badań klinicznych!).

Jaka jest przyszłość badań nad epigenetyką w Jessen School of Medicine?

Krótko mówiąc, badania epigenetyczne są popularne na całym świecie i w naszym kraju. Projekty, w których uczestniczę, skupiają się na badaniach zmian epigenetycznych w różnych chorobach. Wykorzystujemy metody biologii molekularnej do diagnozowania, prognozowania i przewidywania różnych patologii (zwłaszcza raka).

Interesującym zastosowaniem tych metod jest badanie, czy lek ma inne skutki niż jego podstawowa rola w leczeniu (na przykład wspomniana wcześniej metformina). Obecnie badamy, czy powszechnie dostępny lek przeciwcukrzycowy (empagliflozyna) ma również potencjał epigenetyczny w terapii raka.

Dzięki erudycyjnym i entuzjastycznym naukowcom w Martinie wierzę, że posuwamy słowacką naukę do przodu i pomagamy poprawić opiekę nad pacjentami.

Finansowane przez UE NextGenerationEU za pośrednictwem słowackiego planu odbudowy i odporności w ramach projektu nr 09I03-03-V03-00217.

Dr Marek Samec, PhD.

• Absolwent Wydziału Nauk Przyrodniczych Uniwersytetu Karola w Bratysławie w dziedzinie biologii molekularnej.
• W 2021 r. uzyskał stopień doktora na Wydziale Medycznym Jessenius Uniwersytetu Karola w Martinie w programie studiów Ginekologia i Położnictwo.
• Adiunkt w Instytucie Biologii Medycznej na Wydziale Medycznym Jessenius Uniwersytetu Karola w Martinie.
• Współwykonawca projektów VEGA i APVV, które koncentrowały się na analizie zmian epigenetycznych w nowotworach.
• Stypendystka europejskiego grantu „R2-R4 Fellowships for Excellent Women and Men Researchers”.